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引用花样：严育忠,华静,范惠清,等. 围产期b族链球菌传染的研究进展[j]. 中华围产医学杂志,2011,14(12)：758-763. doi:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2011.12.0181、围产期传染｜围产期b族链球菌传染致病机制的研究进展 2、围产期传染｜b族链球菌纪律成簇距离短回文反复序列与基因分型及耐药基因的关系3、专家共识｜预防围产期b族链球菌病（中国）专家共识（含流程图）基金项目:上海市南汇区卫生局卫生科技项目(nkyl0801) 作者单元单子:201300 上海市浦东新区南汇中心病院磨练科(严育 忠、华静、范惠清、陆燕春),妇产科(胡花) 通信作者:胡花,email:huhua021@126.com
b族链球菌(group b streptococcus,gbs)是一 种革兰阳性球菌,常定植于人下生殖道及胃肠道,同 时也 可 定 植 于 婴 幼 儿 上 呼 吸 道[1-2]。自 20 世 纪 70年月,gbs传染一向是美国新生儿发病及灭亡的 首要 原 因。1996 年 美 国 疾 病 控 制 和 预 防 中 心 (centers for disease control and prevention,cdc) 结合其他专业机构,制订了“围产期 b 族链球菌疾病预防指南”,于2002年进行了一次较大点窜,并在 2010年11月更新了该指南。经由10多年的实践, 新生儿 gbs传染率下降了约80% [3]。在我国,固然围产期 gbs传染的研究还处于起步阶段,尚无系统性的指导原则,但很多学者已熟悉到 gbs对于围 产期传染的主要性,有研究报道 gbs是导致新生儿 肺炎灭亡的第一位致病菌[4-5]。现就近年来国内、外对围产期 gbs的研究综述如下。
1.gbs的定植:10%~30%妊妇的直肠、..存在 gbs定植[6-7],这也是新生儿早发型 gbs疾病 的首要危险身分,由此激发美国每年1.8‰新生儿 传染(执行预防指南之前)。gbs定植在种族及少 数民族间有显着的区别,性生活活跃、多次怀胎和妊 娠期糖尿病的妇女更轻易获得 gbs。gbs定植可 示意为一过性、间歇性或持久性,是以或者导致统一 妊妇在分歧时期 gbs的培育究竟分歧。面临“在哪 个时期的 gbs培育究竟与妊妇产程中的 gbs定植情形具有更好的相关性”的疑问,美国 cdc 文件指 出,妊 娠 35~37 周 的 培 养 结 果 具 有 更 好 的 相 关 性[8],因 此 建 议 对 此 期 间 所 有 孕 妇 进 行 gbs 的 筛查。 在筛查试验中,若是标本未经选择性肉汤增菌而直接培育获得 gbs,或在怀胎的任一时期尿液培育出 gbs [9],则提醒母体重度定植,此种情形下出 生的新生儿具有更高早发性疾病的发病风险。有学 者认为母体 gbs定植或者激发早产[10],然则今朝多数研究并不支撑该概念。对多份研究申报的总结发现,孕期母体 gbs定植与早产无必然关联,而早产却可增加母体 gbs定植的风险[11]。 婴儿早发型传染平日是因为母体.. gbs的 定植所致。尽管 gbs能够侵入完整的胎膜,但大多数新生儿 gbs传染最初是发生在产程中或胎膜碎裂时。gbs从..侵入羊水,若胎儿长时间露出于 该情况,则或者吸入 gbs至肺部而发生传染。若是 gbs未 侵 入 羊 水,胎 儿 经 过 产 道 时 也 可 能 感 染 gbs,然则经由如许的露出途径,gbs 平日只定植 于婴儿胃 肠 道 和 呼 吸 道 的 黏 膜 组 织,而 没 有 临 床 症状。 2.新生儿 gbs的传染:新生儿传染分为早发型传染和晚发型传染,早发型传染指出生后7d内 的传染,平日发生在出生后24h或72h内;晚发型 传染平日指出生7~90d内的传染。因为新生儿疾 病的根蒂配景分歧,预防传染的办法对于早发型传染有效,然则不克预防晚发型传染[3]。早发型传染最常见的临床示意是败血症和肺炎,之后是脑膜炎。美国因为预防办法的实施,现在早发型 gbs传染率 比20世 纪 90 年 代 初 期 下 降 约 80%,早、晚 发 型 gbs传染的比例接近1∶1 [8],早发型传染的病死率 也由20世纪70年月的50%大幅下降至2008年的 4%~6% [12]。 因为大多数情形下 gbs在产程中或胎膜碎裂时侵入羊水,胎儿露出时间越长,获得传染的机会越高。固然 gbs定植妊妇在剖宫产时也存在垂直传 播的风险,如 gbs能够侵入完整的胎膜或在剖宫产 过程中定植,妊妇有传染婴儿的或者,但美国 cdc 及其他研究申报[13]显露,在临蓐前胎膜未破情形下的剖宫产中,足月婴儿发生早发型 gbs疾病的风险非常低。 早发型传染的危险身分包罗母体 gbs定植、胎膜碎裂时间耽误、早产、孕期内 gbs菌尿症、曾经分 娩过 gbs传染的婴儿和母体绒毛膜羊膜炎等,还有 产程中发烧、低龄妊妇和低水平的特异性抗 gbs荚 膜抗体等。尽管这些身分或者会同时显现,但国外研究发现,低龄妊妇、孕期短及黑人是早发型传染的自力危险因子[14]。母体 gbs定植同样是晚发型传染的一个主要 危险身分[15]。与早发型传染比拟,晚发型传染的生存婴儿更轻易发生神经系统后遗症,因为约1/3的 晚发型传染最终会导致脑膜炎。3.母 体 gbs 的 感 染:在 孕 妇 和 产 后 妇 女 中, gbs是无症状菌尿、尿路传染、生殖器官传染和菌血症等临床疾病的首要诱因,甚至可导致胎死宫内。细菌性尿路传染的病原体首要为大肠杆菌等革兰阴 性杆菌,占 80% ~90%,余 为 gbs 等 革 兰 阳 性 球 菌。研究显露,约15%的羊水或子宫内膜外观微生物培育能检出 gbs;剖宫产后下腹部伤口传染排泄 物培育,有 2% ~15% 存 在 gbs。新 生 儿 早 发 型 gbs传染中的血清型分布雷同于妊妇 gbs传染的 血清型分布[12]。 美国由 gbs导致的胎死宫内和死产近年来有显著下降,但其他很多国度 gbs激发的细菌传染仍是胎死宫内和死产最首要的原因[16]。预防新生儿 早发型 gbs 疾 病 的 措 施 可 同 时 预 防 一 些 孕 妇 的 传染[17]。
标本的采集时间与方式:因为 gbs的定植在怀胎期内或者会有转变,标本采集时间对于确定产程 中的定植状况非常主要。因为定植或者是临时的,妊 娠早期妊妇 gbs定植并不克表明新生儿必然会发生 早发型传染。而怀胎后期的 gbs定植则可解说产程 中的定植状况,临蓐前5周内的 gbs培育究竟对于 产程中定植的阴性展望值是95%~98%;距临蓐时间 跨越5周时究竟因阴性展望值下降而临床应用价格 下降。 为提高妊妇 gbs的检出率,取样的部位也非常主要。在 gbs筛查中,同时获取..和直肠拭子标 本比只取一处标本具有更高的敏感性。同时研究还显露,门诊妇女在指导下自行采集标本与医务人员 采集标本的检测究竟没有区别[18-19]。若是不克立刻 接种,应使用适宜的输送培育基以连结 gbs的生物活性。室温下 gbs在输送培育基中能连结活性几 天,但星散株的存活率在1~4d内会降低,稀奇是在高温情形下,即使使用了专用的输送培育基,存活 率也会下降,而存放于4 ℃或24h内接种的标本具 有更高的敏感性[13]。同时因为2%~7%的妊妇尿 中存在 gbs [20],美国 cdc 建议对妊妇尿液进行培 养。孕期对 gbs菌尿的抗生素治疗,并不克消灭生 殖器 官 和 胃 肠 道 的 gbs,gbs 的 重 新 定 植 很 常 见[21]。gbs菌 尿 症 在 妊 娠 任 何 时 期 都 是 早 发 型 gbs传染的危险身分[8]。2.常规实验室检测方式:待测标本经由血平板 24h培育,约98%的 gbs具有β-溶血环,应对可疑 菌落进 一 步 检 测。如 对 可 疑 菌 落 进 行 革 兰 染 色, camp试验和触酶试验等生化试验确证 gbs的鉴 定究竟需要48h摆布。有报道,若是标本直接接种 于血平板,约50%gbs携带者培育或者假阴性[22]。直肠..拭子、羊水、尿液和血液等标本无论采用何种实验检测 gbs,行使选择性增菌肉汤均能显着提高检出率。今朝常见的选择性增菌液为 todd hewitt肉 汤 (革 兰 阳 性 菌 的 营 养 肉 汤 ),包 括 transvag 肉 汤 (庆 大 霉 素 8 μg/ml 和 萘 啶 酸 15μg/ml)和 lim 肉汤(多黏菌素10μg/ml和萘啶 酸 15μg/ml)2种。尽管 transvag和 lim 肉汤没 有羊血成分,也能有效使 gbs增菌,然则到场5% 的羊血结果会更好。美国 cdc 也建议进行增菌后 再进行血平板培育,并且认为产前筛查究竟的正确 性比磨练的时间长短更为主要[8]。如妊妇尿液培育 gbs究竟为阳性,建议无论培育究竟是纯真 gbs,照样 gbs占优势的菌群,无论 gbs菌落计数几多,均需要向临床申报。大多数研 究认为,每毫升 gbs菌落>105 集落形成单元单子是早 发型 gbs传染的危险身分。也有报道,尿液低浓度 的 gbs(<104集落形成单元单子/ml)与..、直肠定植 亲切相关[23]。3.显 色 培 养 基 在 gbs 鉴 定 实 验 中 的 使 用: gbs可在显色培育基上形成颜色,凭据颜色的指示 感化可判断 gbs是否在生长。选择性增菌肉汤也 可到场显色性物质,如 gbs发生色素,则肉汤能够 变色,因 而 简 化 了 gbs 的 鉴 定 过 程[24]。93% ~ 98%临床星散的 gbs能产色素,而 gbs掌握产色 素及溶血功能基因位于染色体相邻位置,这2种功 能关联亲切。妊妇中检出的既不溶血也不产色素的 gbs菌株占1%~4% [25-26]。美国 cdc的一项研究 报道显露,在2006年至2008年,从早发型传染患者 星散到的265株 gbs中有11株标本不溶血[8]。 今朝学术界已经在慢慢推广使用显色培育基, 因为其能增加 gbs 培育的正确度,并简化把持步 骤,但对于没有β-溶血的 gbs菌株,显色培育基大 多会发生假阴性究竟。 4.新 检 测 技 术 的 发 展———聚 合 酶 链 反 应 (polymerase chain reaction,pcr)及其他快速检测实 验:近年来,pcr手艺检测 gbs的活络性和特异性得 到很大提高。pcr核酸扩增实验可直接检测标本,也可对增菌或星散后的标本进行检测,该试验能够快速判定 gbs [27-28],且整个检测过程40~100min,大大缩 短了常规的检测时间[29]。有3项研究对产程中未增菌的标本进行pcr检测的究竟与孕晚期增菌培育的 “金尺度”究竟进行对照,离别对照2个分歧时间采集 的标本。个中2项研究显露,产程中 pcr 的敏感性 (离别是95.8%和90.7%)较孕晚期培育敏感性(分 别是83.3%和84.3%)略高;此外一项研究则显露产 程中pcr的敏感性(94.0%)显着高于孕晚期培育的 敏感性(54.3%)[30-32]。pcr经由增菌后的敏感性可 达92.5%~100.0% [27-28,33],增菌后检测固然耽误了 究竟申报的时间,但更主要的是申报的正确性。pcr手艺检测 gbs具有很高的敏感性,同时也缩短了检测时间,稀奇是产程中妊妇的 gbs定植 情形未知,且无其他风险身分时,pcr 检测是非常 有益的。美国食品和药品治理局(food and drug administration,fda)已经核准可采用pcr对产程中的妊妇进行 gbs检测,是以有些医疗机构甚至在 考虑将怀胎晚期 gbs培育的筛选策略改为产程中 的 pcr实时检测策略,但这种策略的改变须具体情 况具体剖析,到今朝为止,pcr 还不克替代 cdc 建议的怀胎晚期培育和产程中 gbs定植不清楚情形 下的风险评估。因为产程中的增菌实验是弗成行 的,而未增菌标本的检测敏感性会下降,并且 gbs 阳性的产程中妊妇应至少预防用药4h后再临蓐。若是妊妇对青霉素过敏,须在产进步行培育,且包管 有充沛时间进行 gbs的药物敏感试验。同时需考 虑到试验的可行性,同时常规试验需有充沛的试验 周期[34],还有试验成本问题等等身分。 其他行使未增菌标本快速检测 gbs的试验还 有发光免疫试验和酶联免疫试验,但在产程中直接检测 gbs的敏感性都不很高[35-36]。革兰染色涂片法和血清凝集法也可用于 gbs的检测,但均不克提 供充沛的敏感性及阳性展望值。5.现行抗生素敏感试验的简要剖析:gbs星散株的抗生素敏感试验对于抗生素预防用药的选择非 常主要,选择合适的药敏试验在方式学上也非常重 要。美国 临 床 与 实 验 室 标 准 委 员 会 (clinical and laboratory standards institute,clsi)2010 年 文 件[37]强调了最低抑菌浓度的主要性,认为药敏试验 的最低抑菌浓度是治疗预后的最佳指标。尽管今朝 还没有 gbs对青霉素和氨苄西林耐药的报道,然则 已经检测到一些菌株的最低抑菌浓度已接近折点浓 度,青霉素连系卵白基因变异的表达是导致 gbs对 青霉素最低抑菌浓度升高的一个原因[38]。 有过敏回响如青霉素或头孢菌素类药物过敏的妊妇,平日使用克林霉素,但需注重克林霉素的耐药 性在逐年升高,且克林霉素的最低抑菌浓度提醒的 敏感或耐药纷歧定靠得住。因为部门菌株的耐药或者 是诱导性的,而诱导性耐药菌株在肉汤琼脂敏感试 验中或者示意为敏感[39-40],也就是最低抑菌浓度小于折点浓度。此时可用双纸片扩散方式的 d 试验 来检测诱导性克林霉素耐药菌株。d试验阳性透露 为诱导性克林霉素耐药菌株,即认为无论临床是否 示意为显着耐药,该菌株均对克林霉素耐药[41]。1.母体传染:gbs阳性妊妇产程中抗生素预防用药的选择,须考虑药敏试验和妊妇药物过敏史。平日情形下,青霉素 g 仍是治疗有显着临床症状 gbs传染的首选药物,如青霉素过敏,可使用氨苄 西林。临蓐前用药时,青霉素 g 的起头剂量为静脉 滴注4800万 u,厥后240万 u/4~6h;氨苄西林静 脉滴注的起头剂量为2g,随后为1g/4~6h,同样 预防用药至少需4h,因为有4h的药物使用时间, 才能达到有效的药物浓度,以预防 gbs的垂直传染 和早发型 gbs疾病。已有报道显露,若是起头使用抗生素至临蓐距离时间<1h,则 gbs垂直传染的 概率>40%,而距离时间>4h时垂直传染的概率 约1% [42]。 头孢唑林的抗菌谱相对较窄,其药代动力学和药效动力学与青霉素和氨苄西林相似[43]。针对有青霉素过敏史但不会激发高风险的妊妇(如青霉素 激发的超敏回响、哮喘患者或使用β-肾上腺素能阻 断剂 药 物 的 患 者 等),推 荐 使 用 头 孢 唑 林。但 约 10%的青霉素过敏患者同样仇人孢类药物过敏,因 此美国 cdc建议可选克林霉素和红霉素。临蓐前 克林霉素的用药剂量为900mg/8h,而红霉素因为 耐药性问题,且不克有效经由胎盘,较少选用。对于青霉素过敏妊妇,如检测究竟显露 gbs对克林霉素 和红霉素耐药,则建议使用万古霉素。但因担心出 现万古霉素的耐药菌株,故万古霉素不该随意使用。对于妊妇或临蓐过程中泌尿生殖器的传染,在培育究竟出来前可凭经验用药。若是是绒毛膜羊膜炎,考虑或者为多种微生物传染,如不克对特定病原 微生物进行快速、靠得住的检测试验,则建议进行经验 性或广谱(平日结合用药)静脉滴注抗生素治疗或产 程中的预防用药,常用方案是静脉滴注氨苄西林和 庆大霉素。产程中一旦临床确诊为绒毛膜羊膜炎, 应立刻起头治疗。产程中抗生素治疗不光能掌握母 体传染,并且可预防胎儿传染,降低新生儿败血症的发生[44]。 2.婴儿传染:母体预防性用药能削减新生儿败血症的发生。95%新生儿 gbs传染和败血症症状会在出生后24h内显现[45]。新生儿有败血症症状 或母体患绒毛膜羊膜炎时,须接管需要的诊断学检 查,如血培育、全血细胞计数搜检等,需要时可做腰椎穿刺搜检。新生儿可疑败血症时一样即能够起头经验性用 药,静脉滴注氨苄西林和1种氨基糖甙类药物,结合用药以针对 gbs和其他常见的新生儿病原菌为主。若是 gbs是惟一的病原体,则静脉滴注青霉素 g, 1个疗程(10d)。若是是错误并脑膜炎的菌血症,经验用药建议持续48~72h,直至获得实验室检测究竟,若血培育48h究竟为阴性,则无需持续抗生素治 疗。如并发脑膜炎,则需静脉滴注氨苄西林和庆大霉 素,直至脑脊液无菌,静脉滴注全疗程,至少14d。母体血清中若有充沛的特异性抗 gbs荚膜的 igg 抗体,则珍爱胎儿免受传染[46]。gbs疫苗无疑 是最有效削减母体定植和预防母婴垂直流传的工 具,但今朝 gbs疫苗还在试验中,暂不克在临床推 广使用。产程中静脉滴注抗生素能有效预防早发型 新生儿 gbs传染,今朝也只有这一种既经济又有效 的预防手段。但在产程中遍及使用药物预防办法并非可取,因为只有一部门妇女在产程中有 gbs垂直 流传的高风险。在预防新生儿传染的2种策略中, 怀胎晚期进行 gbs筛查更有效,因为风险评估并不 能确定产程中妊妇 gbs定植状况,并且跟着检测方式的改善,gbs的检出率也在络续提高。
国外在产程中使用抗生素预防的策略显着降低了新生儿早发型 gbs传染的发生,然则并没是以导致细菌耐药性的增加和其他病原菌激发早发型传染 率的上升[47-48]。这给国内围产医学范畴供应了非常 贵重的经验,稀奇对于临床工作者有几条建议非常主要:(1)对所有怀胎35~37周(或临蓐前1~5周) 妊妇的直肠、..进行 gbs筛查;(2)对筛查究竟阳 性的妊妇产程中应预防性使用抗生素,需包管在分 娩前至罕用药4h,若是在临产前且胎膜未破行剖 宫产则无需抗生素预防;(3)gbs常规药敏试验非 常主要,抗生素预防首选青霉素,其次为头孢唑林、 克林霉素,最后为万古霉素;(4)若新生儿显现菌血 症状,实验室诊断搜检可选择血培育、全血细胞计数分类,或许腰椎穿刺搜检。 固然国表里学者在预防新生儿早发型 gbs疾 病中取得了显着提高,但还面临着很多挑战。例如, 因为抗生素对未成熟胎儿使用的特别性及 gbs定 植的不确定性,若何更好预防早产儿早发型传染的 问题;抗生素的副感化及耐药性问题;对 gbs定植 妊妇..及宫内胎儿进行医疗工具常规搜检与早发 型传染的关系;gbs的快速判定及耐药基因检测方 法的开展等,还有待进一步研究。 未经授权禁止转载，一经发现立刻举报。
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